Validación de limpieza – Preguntas frecuentes – Parte 1

4 marzo 2019 -

Dudas frecuentes que se presentan durante el proceso de VALIDACIÓN DE LIMPIEZA:

  1. ¿En la evaluación del equipo se elige una pieza representativa o todas las piezas movibles de la maquina a evaluar?

En la evaluación del equipo se debe evaluar cada una de las piezas que entran en contacto con el producto, se debe determinar en detalle la superficie en contacto con el producto. Por ejemplo, en un tanque de fabricación para determinar la superficie en contacto con el producto hay que tomar en cuenta el cuerpo del tanque, casquete inferior y superior, agitador del tanque (cilindro y aspas) y válvula de descarga.

  1. Sí en mi línea de fabricación tengo alimentos y suplementos dietarios, puedo tener más de 200 productos al año, ¿cómo los puedo agrupar para determinar peor caso?

Si todos los productos comparten el mismo equipo, se debe revisar si tienen el mismo tipo de sustancias, cuáles son los excipientes, se tiene que ver a detalle las características de cada producto, buscar que es lo que tienen en común los diferentes productos que están fabricando para lograr agruparlos.

La agrupación de productos debe ser realizada sólo cuando los productos involucrados son de la misma naturaleza o tienen propiedades similares y serán procesados utilizando el mismo equipo. Para poder agruparlos los productos se deben limpiar utilizando el mismo procedimiento, esto incluye el agente de limpieza, su concentración, tiempos, temperaturas, y otros parámetros de proceso

  1. ¿Respecto a qué comparo la recuperación del método de muestreo?

La prueba de recuperación es un estudio de laboratorio, donde se combinan los métodos de análisis y de muestreo para determinar la cantidad que se recupera de un residuo determinado sobre una superficie determinada.

La recuperación se debe hacer por cada tipo de material que este en contacto con el producto y se debe examinar si realmente ese método de muestreo permite recuperar el residuo y en qué porcentaje. Las pruebas de recuperación son específicas para el método de muestreo, por lo que se conocen recuperación del hisopado, recuperación de enjuague y recuperación visual.

Por ejemplo, para la prueba de recuperación del método de hisopado, se distribuye una concentración apropiada del elemento a procesar sobre un cupón, se procede a hisopar la superficie de acuerdo al procedimiento establecido, el hisopado es extraído en un solvente apropiado y se determina el residuo, la cantidad recobrada es comparada con la distribuida y expresada en %.

  1. ¿Para escoger la sustancia a monitorear se puede elegir solo principio activo o debemos incluir siempre microbiología y alguna impureza?

Se debe decidir en cada caso las sustancias a monitoriarse para demostrar la efectividad del procedimiento de limpieza. Para ello se hace un listado completo con los posibles contaminantes que estén en contacto con el equipo a limpiar, en donde se especifique su toxicidad, solubilidad y propiedades organolépticas. Entre ellos se evaluarán, por ejemplo:

  • Principio activo: el principio activo o uno de los principios activos presentes en la especialidad fabricada anteriormente en el equipo a validar. Es el criterio más utilizado.
  • Detergentes: si se utiliza detergentes en el lavado del equipo se considera una práctica habitual investigar la presencia de los mismos en el agua de lavado final.
  • Contaminación microbiana: es importante monitorear la carga microbiana presente en el equipo limpio, tanto en la producción estéril como en la no estéril.
  • Contaminación por endotoxinas: ensayo necesario para demostrar la limpieza de equipos destinados a la producción parenteral.
  • Impurezas químicas ajenas al producto: según el tipo de equipo utilizado y los procedimientos de trabajo empleados se debe investigar la presencia de: lubricantes, agentes sanitizantes o desinfectantes y posibles contaminaciones cruzadas.
  1. ¿Cuáles son los microorganismos a evaluar dentro de la validación de limpieza?

En la validación de limpieza lo que se exige es realizar prueba de Bioburden o carga bacteriana biológica. El límite aceptable para el nivel de microbiología debe ser igual o menor a la especificación del producto para cada etapa de fabricación.

En el caso que la prueba de carga bacteriana no cumpla con el criterio de aceptación, se deben aislar e identificar los microorganismos a un nivel apropiado.

  1. En la toma de muestras en hisopado, ¿se recomienda usar el hisopo húmedo con el medio de dilución según se establece en la metodología de análisis o se recomiendo tomar la muestra con hisopo seco?

El método de muestreo por hisopado es el más utilizado, los hisopos utilizados para este fin deben tener la característica de estar preparados con materiales inertes que no generen interferencias. Se deben evaluar varios factores, como lo son: el proveedor de hisopos, área muestreada, número de hisopos utilizados, si los hisopos están húmedos o secos y la técnica de hisopado.

Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos preferentemente con agua purificada o agua HPLC ya que si se utiliza algún disolvente orgánico se tiene el problema de demostrar la eliminación de éstos de la superficie de los equipos.

  1. ¿El TOC, se considera suficiente para validar eliminación de detergentes y agentes de limpieza?

El TOC es un método analítico muy usado en las validaciones de limpieza, puede ser empleado para medir residuos que contienen carbono: principios activos, residuos de limpieza, proteínas o intermediarios, pero una de las desventajas de este método es que no es especifico. Se recomienda si es posible acompañarlo de un método que sea específico.

Como el TOC no es selectivo, se hace un cálculo en relación a los átomos de carbono que tiene la molécula del residuo.

  1. ¿Cuál es la bibliografía a consultar para la validación de limpieza?
  • Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes (1993)
  • PIC´s. Validation Master Plan Installation and Operational Qualification. Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation (2007)
  • Informe Técnico 40 OMS. Anexo 4. Guía Suplementaria de Buenas Prácticas de Manufactura: Validación. Apéndice 3: Validación de limpieza. (2006)
  • Technical Report No. 49 Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation (2010)
  1. En caso de una línea dedicada, se tiene la validación de limpieza con el peor caso el detergente utilizado para realizar la limpieza, ¿puedo reducir algún análisis o punto de muestreo para esta línea dedicada?

La validación de limpieza no es necesariamente requerida para líneas que son dedicadas, en caso de realizarla de igual forma se debe tener un procedimiento que incluya parámetros físicos de control del proceso de limpieza, los mismos deben registrarse de forma rutinaria porque esto permite garantizar que el proceso se encuentra bajo control.

Es recomendable evaluar el proceso de limpieza a través de análisis de tendencia, esta herramienta acompañada de un análisis de riesgo permitiría determinar cuáles puntos de muestreo son críticos y valen la pena seguir monitoreando, así como justificar cambios en frecuencias de muestreo o dado el caso eliminación de puntos de muestreo, todo debe estar bien sustentado. Monitorear continuamente el proceso de limpieza es lo que nos permite garantizar que lo tenemos bajo control.

  1. Si tenemos la validación de limpieza aplicada a principios activos y no a excipientes, ¿estamos alineados a la norma o podemos justificar que como la mayoría de excipientes son “inocuos” no se consideran?

El principio activo es el criterio más utilizado, sin embargo, se debe justificar por qué se está monitoreando principio activo, para ello se hace un listado completo con los posibles contaminantes que estén en contacto con el equipo a limpiar, en donde se especifique su toxicidad, solubilidad y propiedades organolépticas, y basados en ese análisis decidir qué sustancias se van a monitorear para demostrar la efectividad del procedimiento de limpieza.

En el caso que el análisis del listado o matriz que realizamos indique que los excipientes no son críticos, se tiene la justificación de que, si se tuvieron en cuenta, pero en función de esa evaluación se justifica porque se escogió el principio activo.


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